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Le paradoxe des cannabinoides et l’épilepsie : mécanismes des effets pro et anticonvulsivants des récepteurs CB1

19/09/2017

Giovanni Marsicano, NeuroCentre Magendie, AVENIR Group « EndoCannabinoids and NeuroAdaptation », Inserm U1215, université de Bordeaux

1.    En quoi consiste le projet pour lequel vous avez obtenu le financement de la FFRE ?
Le but de ce projet est de tester l’intérêt thérapeutique de certains cannabinoïdes sur les crises d’épilepsie. Le potentiel anticonvulsivant du cannabis est traditionnellement reconnu, mais les résultats des multiples essais cliniques restent contradictoires. Il existe donc une sorte de « paradoxe cannabinoïde » en ce qui concerne l’activité protectrice des cannabinoïdes sur les crises d’épilepsie, mais jusqu’ici aucune étude n’a été réalisée pour expliquer expérimentalement ce paradoxe. Nous pensons que les effets protecteurs ou délétères du cannabis sur les crises d’épilepsie dépendent notamment de la dose et du type cellulaire ciblé. Notre corps possède un système endocannabinoïde* qui joue un rôle central dans de multiples fonctions du cerveau. Dans ce système, c’est l’activation du récepteur cannabinoïde de type 1, ou CB1, présent dans divers types cellulaires, qui aboutit de façon très fine à maintenir les fonctions cérébrales, notamment en modulant l’énergie disponible. Le récepteur CB1 est fortement activé par les cannabinoïdes présents dans le cannabis, à l’origine du déclenchement des effets connus. Grâce au soutien de la FFRE, nous étudierons comment les cannabinoïdes modifient les signaux cellulaires pour améliorer ou empêcher les crises d’épilepsie.
2.    Quels sont les résultats attendus ?
Au cours de ce projet, nous essaierons de répondre aux questions suivantes : quels sont les mécanismes qui lient les cannabinoïdes à la réduction ou à l’aggravation des crises d’épilepsie ? Peut-on faire un lien entre l’activation de CB1 par les cannabinoïdes dans certains types de cellules et la diminution ou l’exacerbation des crises d’épilepsie ? Y a-t-il un lien entre la modulation de la production d’énergie dans le cerveau par les cannabinoïdes et le déclenchement des crises d’épilepsie ?
3.    En quoi les cannabinoïdes peuvent-ils améliorer la vie des patients et dans quels délais ?
Nous pensons que les résultats parfois contradictoires des essais cliniques contrôlés sont dus à la complexité intrinsèque du système endocannabinoïde. Des composants cannabinoïdes peuvent protéger le cerveau, mais de manière extrêmement ne et complexe en agissant sur de multiples voies de transduction** des signaux. Le but de nos travaux est d’ouvrir une voie pour mieux exploiter les propriétés potentiellement thérapeutiques des cannabinoïdes, en particulier chez les patients réfractaires à d’autres traitements anticonvulsivants de référence. Avec ce projet, nous espérons obtenir des informations de base concrètes et détaillées quant aux effets du cannabis sur les crises d’épilepsie.
4. Quelles sont les suites de ce travail et les perspectives possibles ?
L’objectif à long terme de ce projet est de clarifier le rôle du système endocannabinoïde dans la génération des crises d’épilepsie. Une meilleure compréhension de la façon dont les cannabinoïdes peuvent activer CB1 et les signaux cellulaires sous-jacents pour générer ou éviter les crises d’épilepsie permettra une utilisation plus contrôlée et efficace des composés cannabinoïdes. En outre, l’identification des cellules spécifiques impliquées dans ces processus et l’implication de CB1 dans la gestion de l’énergie disponible pour le cerveau peuvent potentiellement être utilisées pour générer de nouveaux outils thérapeutiques plus efficaces.

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* Système endocannabinoïde : il associe les récepteurs aux cannabinoïdes exprimés dans le système nerveux central et périphérique, les molécules endogènes se liant à ses récepteurs (les endocannabinoïdes), et les enzymes de dégradation de ces molécules.
** Transduction : processus par lequel une cellule convertit l’information qu’elle reçoit sous forme de signal en un autre type de signal.